Yandex

PİPAC (Basınçlı Aerosol Kemoterapi)

Peritoneal ( karın zarı ) yayılım kanser yayılımının ( metastazın ) sık olarak rastlanılan bir şeklidir. Kemoterapinin karın boşluğuna direkt olarak verilmesinin yararları preklinik ve farmakokinetik verilerle desteklenmektedir. Damar yoluyla yapılan tedaviye kıyasla karın içine verilerek yapılan tedavide ilaç konsantrasyonu karın içinde birkaç kat daha fazla olmakta ve etki göstermektedir.

Son zamanlardaki klinik çalışma sonuçları karın içi kemoterapinin , yumurtalık, kalınbarsak,mide tümörü gibi farklı tümör çeşitlerinde sürvi ( yaşam süresi beklentisi) açısından bazı avantajlar sağladığını göstermektedir.

Ancak , karın içi kemoterapide verilen ilaçların toksisitesi nedeniyle uygulama tam olarak henüz üniversal hale gelmemiştir. Diğer taraftan hazırlanan kemoterapötik sıvının karın içinde dağılımı ve doku içine girişi yetersiz olabilmektedir.

İntraperitoneal kemoterapinin uygulanışının yeni bir yolu  sitotoksik ( kanser hücrelerini öldürücü ) ilaçlar  “ basınçlı aerosol kemoterapi “ yöntemidir.

Basınçlı intraperitoneal aerosol kemoterapi laparoskopik olarak ve balonlu trokarlar ile özel şartlarda düzenlenmiş bir ameliyathanede yapılabilir.

Nasıl yapılır ?

İlkönce klasik laparoskopide olduğu gibi normal sıcaklıktaki karbondioksit gazı ile 12 mmHg basınçla karın şişirilir. Normal sistemik dozun ( damar yoluyla uygulanan kemoterapi ) yaklaşık   % 10 ‘u kadar  bir doz olacak şekilde kemotrapi solüsyonu hazırlanır. Daha önce karın duvarına yerleştirilen trokar içinden geçirilen   Kapnopen ile, 30 dakika süresince karın içine basıçlı-aerosol olarak verilir. Ameliyatın bitiminde aerosol, kapalı emici sistem ile boşaltılır.

Periton boşluğuna aerosol uygulama, kemoterapi ilaçlarının  karın içine homojen olarak yayılmasını sağlar.

Tümör hücresi iç sıvı basıncı kanser tedavisinde önemli engel teşkil eder. Oluşturulan bu basınç, tümör hücrelerinin iç sıvı basıncını yenerek ilaçların tümör içine nüfuz etmesini sağlar.

Böylece geleneksel damar yolu  ve karın içi kemoterapiye kıyasla  daha yüksek lokal ilaç konsantrasyonu sağlanmış olur. Diğer taraftan kemoterapi ilaçlarının plazma konsantrasyonu daha düşük kalır, böylece  yan etki ve organ toksisitesi minimal düzeyde olmaktadır.

İlk klinik çalışmalar  periton kanseri, kalınbarsak kanseri, mide ve yumurtalık kanseri gibi kanser türlerinde Basınçlı aerosol kemoterapi  ( PİPAC ) uygulamalarının sonuçları ile ilgili  oldukça umut vericidir. Bunun yanında yan etkilerinin ise oldukça düşük olduğu gözlemlenmiştir.

Peritoneal karsinomatozis nasıl teşhis edilir ?

Peritoneal karsinomatozisin ( karın içi yaygın kanser )  teşhisi zordur. Bilgisayarlı tomografi,  MR  gibi görüntüleme teknikleri,  cerrahi girişimin planlanmasını sağlayabilir. Bunun ötesinde yararı olmayacak  bir ameliyatın yapılmasının da önüne  geçmiş olur.Ancak bu tetkikler , küçük volümlü hastalığın tanısında sensitivitesi düşük olduğundan, lokalize peritoneal karsinomatozisin saptanmasında yetersiz kalabilir.Dolayısıyla peritoneal karsinomatozisin tanısında laparoskopi veya laparotomi ile peritonun ( karın zarı ) direkt olarak görülmesi  “ Altın Standart” tır.

Teşhise yönelik çalışmalar:

Peritoneal karsinomatozu olan hastalarda en iyi tedavi şeklini belirlemek için gerekli olanaraştırmaları şu şekilde sıralanabilir.

-Fizik muayene

-Nefrolojik araştırmalar

-Karaciğer  fonksiyonlarının değerlendirilmesi

-Beslenme durumunun değerlendirilmesi

-Vücut-kitle indelsi, albüminemi,pro-albüminemi

-Hastalığın yaygınlığı ve evreleme

-Oral,Rektal ,intravenöz kontrastlı multislice Bilgisayarlı tomografi

Peritoneal kanseri bilinen veya şüphe edilen hastalarda  görüntüleme çalışmaları esastır.Son yıllarda görüntüleme tekniklerinde önemli gelişmeler olmasına rağmen, peritoneal yayılımın yeterince tespiti , kitlelerin boyu, morfolojisi ve lokalizasyonu nedeniyle zaman zaman güç olmaktadır.

1)Bilgisayarlı Tomografi ( CT Scan )                                                                                                    

Küçük peritoneal tutulumların ortaya konmasında doğruluğu sınırlı kalmakla birlikte, Kontrast-enhanced Bilgisayarlı tomografi, peritoneal karsinomatozisin ( karın zarı kanser yayılımı ) tanısında standart görüntüleme yöntemidir. Bununla birlikte, 5 mm.den küçük lezyonlarda % 30- 45 oranında gözden kaçma riski bulunmaktadır. 

2- MRI ( Magnetik Rezonans Görünteleme ) 

Özellikle difüzyon ağırlıklı görüntüler peritoneal karsinomatozisin değerlendirilmesinde değerli bilgiler vermektedir. Ancak  uygulamanın daha pahalı olması, her yerde yapılamıyor olması nedeniyle rutin kullanılamamaktadır.

3-Ultrasound :  Ultrasonografi pipac yapılacak hastanın takibinde rutin kullanılan bir yöntem değildir. Zira tümör gerilemesi yada tam tersi ilerlediğinin saptanması , genellikle ultrasonu yapan kişinin yorumuna   bağlı ve  sübjektif  olabilir. Ayrıca ,yalnızca paraaortik alanda yer alan ölçülebilir tek lezyon durumunda barsak gazlarının engellemesi nedeniyle sağlıklı bir değerlendirme yapılamayabilir.

4- PET/CT :  FDG-PET/CT   HİPEK tedavisinin planlanmasında, 1cm.den büyük tümöral lezyonların tespiti yönünden büyük yarar  sağlayabilir. ( PPV- pozitif prediktif değer %93-100 ). Ancak milimetrik hastalığın varlığında hassasiyeti düşüktür. Diğer görüntüleme metodlarına göre PET/CT peritoneal karsinomatozu olan hastalarda en kullanışlı metoddur. Bununla birlikte  küçük boyutlu nodüllerde yetersiz kalabilir, ayrıca diğerlerine göre daha pahalıdır.

5- Tanısal Laparoskopi :  Peritoneal karsinomatozun yaygınlığının ameliyat öncesi dğderlendirilmesi zordur, net bir değerlendirme sıklıkla cerrahi eksplorasyon esnasında yapılır. Klasik görüntüleme yöntemleriyle evreleme çoğu kez sınırlı kalabilir, bu durumda yanlış evreleme yada gereksiz laparotomi ( kesi yapılarak karnın açılması ) gündeme gelebilmektedir.

Diagnostik ( Tanısal ) laparoskopi, karın içi kanser ile ilgili detaylı  bilgi edinme yanında peritoneal karsinomatosiz şüphesinin  histolojik teyidi için  önemli katkı sağlar.Ayrıca uygulana neoadjuvan ( ameliyat öncesi ) kemoterapinin etkilerini değerlendirmede etkin olarak kullanılabilir.

6- Peritoneal kanser indeksi : ( PCI )   Peritoneal karsinomatozisin derecesi yada yaygınlığının değerlendirilmesi için bazı skorlama sistemleri mevcuttur. Bunlar; Gilly evrelemesi, Japon mide kanseri P skoru, Peritoneal kanser indeksi ( PCI ) ve Basitleştirilmiş peritoneal kanser indeksi ( SPCI ) dir.

Bunlar içinde en yaygın olarak kullanılan “peritoneal kanser indeksi “ olup ,peritoneal karsinomatozisin yaygınlığını belirleme ve standardize eden bir skorlama sistemidir.

Bu skorlama sisteminde karın 9 bölgeye ayrılır. Göbek bölgesi 0 olarak alınır, sağ üst kadrandan başlayacak şekilde her bölge saat aksında ( clockwise ) gidecek şekilde numaralanır. 9-12 arası ince barsak bölümlerine verilen numaralardır. Lezyon boyutu ( lesion size- LS ) peritoneal nodüllerin tanımlanması için kullanılır.  

LS 0 tespit edilen implant olmadığı zaman

LS 1 implantların 0.25 cm.den küçük olduğunda

LS 2 implantlar 0.25 cm ile 2.5 cm.arasındaysa

LS 3 implantlar 2.5 cm. den büyükseveya birleşikse   şeklinde değerlendirilir.

Çıkarılacak olan primer tümör ve primer yerdeki nüksler değerlendirme dışı tutulur.

Psödomiksoma peritonei ( periton zarının kendi kanseri ) veya düşük saldırganlıktaki mezotelyomalarda PCI 39 olarak kabul edilir ( 13 bölge * LS 3 = 39 ), yapılan ameliyatla hastalığın non invaziv olması nedeniyle de PCI 0  ‘a döndürülebilir.

PCI skoru düşük olmasına rağmen hayati anatomik alanlarda invasiv kanser yerleşimi söz konusuysa ( Örneğin yaygın incebarsak tutulumu olup genel sitoredüksiyon ihtiyacı olmayan invaziv karsinomu olan hastalar gibi)  bu durumda istenilen kanser temizliği yapılamayacak demektir. Bu hastalar kemik veya akciğer metastazı olan hastalar gibi kabul edilerek sadece palyatif cerrahi uygulanmalıdır.

7- Peritoneal veya plevral sitoloji: Peritoneal lavaj sitolojisi ( karından alınan sıvıdan kanser hücresi araştırılması ) , peritoneal karsinomatoz  riski olan hastalarda tamamlayıcı evreleme parametresi olarak yapılabilir.

Mide kanseri : Mide kanserinde  Japon sınıflamasının 13. derlemesinde , ameliyat esnasında assit veya periton sıvısından alınan örnekten sitolojik tetkik yapılması önerilmektedir.

Yumurtalık kanseri: Güncel Alman S3-guideline’ı cerrahi rezeksiyon esnasında peritoneal lavaj ve sitolojiyi evrelemenin rutin bir parçası olarak önermektedir.

Kolorektal kanser :  Güncel Alman S3-guideline’ı kolorektal kanserlerde sitoloji ile ilgili herhangi bir öneride bulunmamaktadır.

Peritoneal karsinomatozisin tedavisi

Gerek peritonal gerekse plevral karsinomatozis, son yıllara kadar yaşam kalitesi ve yaşam beklentisinin uzaması açısından tedavi seçenekleri olmayan durumlar olarak bilinmekteydi.Hastalık tamamen ortadan kaldırılamasa bile  sistemik ve bölgesel ( lokorejyonal) olarak uygulanabilen  güncel bazı tedavi biçimleri ortaya çıkmıştır.

Peritoneal karsinomatozu olan hastalarda  uygulanabilecek bu tedavi seçeneklerini şu şekilde sıralayabiliriz :

1- Sistemik palyatif kemoterapi ( ameliyat öncesi- ameliyat esnasında- ameliyat sonrasında )  

2- Anjiogenez inhibitörleri de dahil olmak üzere biolojiklerin sistemik verilmesi

3- Sitoredüktif cerrahi ( tümör temizliği –CRS ) ile birlikte uygulanan karın içi sıcak kemoterapi uygulaması ( HİPEK – Hipertermik İntraPEritoneal Sıcak Kemoterapi )  

4- EPİK ( epic- early postoperatif intraperitoneal  chemotherapy )  Ameliyat sonrası erken karın içi kemoterapi

5- PIPAC ( Pipak ) Basınçlı intraperitoneal aerosol  kemopterapi

6- İntraperitoneal ( karın içi ) immünoterapi (catumaxomab), radyoimmünoterapi

7- Palyatif cerrahi

8- Endoskopik işlemler

9- Radyo(kemo)terapi

10- İntraperitoneal ( karın içi ) sitolitik viroterapi ( GL-ONC1)

İntraperitoneal ( karın içi ) kemoterapi stratejileri aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

Kısaltma              Tanım

CHPP             Continuous hyperthermic peritoneal perfusion

NIPS            Neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy

HIPEC           Hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion

EIPL             Extensive intraoperative peritoneal lavage


EPIC             Early postoperative intraperitoneal chemotherapy

 

Peritoneal karsinomatozun tedavisindeki  bu kompleks seçenekler nedeniyle uygulamaların  mutidisipliner bir biçimde  yapılmasında yarar vardır.

 PIPAC  ( Basınçlı karın içi aerosol kemoterapi )

Gazın fiziksel özellikleri ve basıncını kullanarak ilaçların  karın boşluğuna  (peritoneal kavite içine ) aerosol olarak  verilmesi ( terapötik yani tedavi edici kapnoperiton ) 1999 yılında önerilen bir tedavi biçimi olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu yolla uygulanan tedaviler laparoskopik cerrahide adeta bir devrim olarak nitelendirilmektedir.

Bazı özel ilaçların aerosol olarak verilmesinin avantajları, özellikle akciğer hastalıkları tedavisinde iyi bilinmektedir. Böylece ilaçlar daha çabuk etkisini göstermekte, damar veya ağız yoluyla verilen dozlara göre daha düşük doz kullanılmakta ve  sistemik yan etki sıklığı daha düşük olmaktadır.Ayrıca aerosoller kullanıldığında,ilacın karaciğer ve sindirim sistemi üzerinde toksik etkisinden kaçınılmış olur.

Aerosol verilmesinin artifisyel hidrostatik basınç ile kombinasyonu daha ileri düzeyde bir sinerji sağlamaktadır.

Aerosol

Bir gaz içindeki ( burada karbondioksit ) parçacıklardan (  Pipac’ta sıvı damlacıklar ) oluşan bir süspansiyon olarak tanımlanabilir. Piyasada tıbbi olanlarda dahil yüzlerce aerosol ürün bulunmaktadır.Genellikle inert bir gaz basınç altında itici olarak  görev yapar. Bu itici komponentin görevi ürünün üzerinde çözücü etki oluşturması, ürünü sürükleyerek bulunduğu kutudan dışarıya itmesidir.

PİPAC teknolojisi aerosol teknolojisinden biraz daha farklı çalışmaktadır, itici bir gaza  ihtiyaç yoktur.PİPAC esnasında sıvı ilaç solüsyonu özel bir cihaz ( Kapnopen- Mikropompa –MIP ) vasıtasıyla karbondioksit gazı dolu karın içine aerosolize edilir.PİPAC esnasında mikropompa monodispers ( bütün parçacıklar aynı ölçüde )  bir aerosol oluşturmaz, tam tersine polidispers

( farklı büyüklükte parçacıklar ) bir aerosol oluşturur.

 Mikropompa

Güncel pipac teknolojisi polimerler,glükoz ve lipidler gibi yüksek yoğunluklu solüsyonların aerosolizasyonuna imkan vermektedir. Keza , yüksek nem satürasyonu şartlarında iş gördüğü gösterilmiştir.Diğer bir deyimle sis içinde sis meydana getirebilmektedir.

Tıp alanında kullanılan aerosoller  uçuşan sis benzeri bir durum oluşturur ve boyutları 50 mikrondan daha küçük partiküller oluştururlar.Böylece dağılmış olan parçacık veya tanecikler uçuşan bu sis  içinde uzun süre asılı kalırlar.Tipik bir  1 saniyelik boşluğa yapılan spreylemede  120 milyon partikül meydana gelir , bunların önemli bir kısmı 1 saat boyunca uçuşur durumda kalmaktadır.

PİPAC esnasında üretilen mikrodamlacıkların boyutu yaklaşık 11 mikron düzeyindedir, 30 dakika süren PİPAC işleminin sonunda mikrodamlacıkların karın boşluğunda hala uçuşmaya devam ettiği kolaylıkla görülebilir.

 Mikropompa ( Ameliyat sırasında  uçuşan partiküller görülüyor )                 

Basınç

Karın içi basınç tümöriçine nüfuz eden ilaç konsantrasyonunu arttırır.Deneysel hayvan çalışmalarında karın içi basıncın arttırılmasıyla karın içine uygulana doxorubicin ve cisplatin’in ( kanser hücresi öldürücü ilaçlar ) antitümoral etkilerinin ve antitümoral birikimlerinin arttığı gösterilmiştir. Artmış karın içi basıncının konvektif akış oluşturarak ,ilacın periton boşluğundan subperitoneal ( karın zarı alt tarafı ) alana geçişi sağlanmış olur. Aynı zamanda karın içi basınç, hidrolik kapiller basınç üzerinde karşı çekim oluşturup ilacın vücut bölümlerinden dışarı atılmasını yavaşlatır.

Mikropompa

Normal laparoskopik şartlar altında etkin bir aeresolizasyon  yapamaya yarayan bir alettir.(MIP)

MIP ( mikropompa )  çapı 9 mm. çapındadır.Bağlantı girişi, gövde kısmı ve püskürtücü uç olmak üzere üç bölümden oluşur.

MIP  yalnızca bu konuda eğitim almış olan hekim tarafından kullanılmalıdır.MIP sadece kapalı karın veya göğüs boşluğunda kullanılmalıdır.MIP  10-12 mm.lik balonlu trokar kullanılarak karın boşluğuna videoendoskopik  görüntü altında yerleştirilir.İşlem başlamadan önce karın iyice gözden geçirilmelidir.Şüphe durumunda tüm karnı kaplayacak biçimde koruyucu yapışan film ile kaplanmalıdır.Yalnızca sızıntı yapmayacak trokarlar kullanılmalı, trokarların emniyet sübapları kapalı olmalıdır.

MIP sadece laminer akımlı  ameliyathanede yapılmalı, maksimum her dört dakikada tüm havanın değişimi sağlanmalıdır.MIP ,ameliyathanenin dışından uzaktan kumandalı kontrol edilebilecek bir düzenekle yapılmalıdır.Tüm ameliyathanelerin ventilasyon sisteminin DIN 1946 Part 2 “ Havalandırma- Sağlık teknik gereklilikleri “  ve DIN 4799 “ Ameliyathanelerde hava kontrol sistemlerinin testi “ normlarına uyması gerekir.

Yüksek-Basınçlı Enjektör

Yüksek-basınç enjektörü yüksek basınç bağlantı hattıyla mikropompaya bağlanır, hazırlanan tedavi edici ilaç ( kemoterapi ilaçları )  20 bar basınç ile mikropompaya ulaştırılır.

Yüksek-basınç enjektörlerinin  kullanılıması esnasında hasta, ameliyat ekibi veya diğer kişiler için potansiyel tehlikeleri vardır. ( Hava embolisi , kontaminasyon gibi...)

Nasıl Uygulanıyor  ?

 Karın 37 0 C sıcaklıkta karbondioksitle şişirildikten sonar iki adet balonlu trokar ( Applied Medical ) karın duvarına yerleştirilir. Karın içi laparoskopik olarak eksplore edilir ( tümüyle görüntülenerek incelenir ) ve  peritoneal kanser indeksi ( PCI ) belirlenir. Assit boşaltılır ve karın duvarından biopsiler alınır. Nebulizer ( MIPR , Reger Medizintechnik) yüksek-basınç enjektörüne  ( Injectron 82M ,MedTron ) bağlanır ve trokardan  geçirilerek  karın içine yerleştirilir.

150 ml % 0.9 NaCl içinde 7.5mg/m2  olacak şekilde  Cisplatin  verilmesini takiben 50 ml %0.9 NaCl içinde 1.5mg/m2  Doxorubicin  basınçlı aerosol olarak verilir. Takiben sistem 30 dakika boyunca kapalı olarak tutulur. ( uygulama süresi )

Sonra toksik aerosol kapalı sistem üzerinden boşaltılır, trokarlar çıkarılır. PİPAC değişik zaman aralıklarında 2 ile 5 kez arasında tekrarlanabilir bir işlemdir.